ในรัชสมัยพระเจ้าอู่ทองแห่งกรุงศรีอยุธยา ระหว่าง พ.ศ. 1891 – 1912 เมืองนครศรีธรรมราชได้เกิดโรคห่าระบาด ผู้คนล้มตายจำนวนมาก จนเมืองเกือบร้างอยู่เป็นเวลานาน พระเจ้าอู่ทองจึงได้มีบัญชาให้พระพนมวังและนางเสดียงทอง ผู้เป็นพระญาติใกล้ชิด ลงมาสร้างเมืองชื่อ ‘นครดอนพระ’ เพื่อรวบรวมประชาชนที่หนีโรคระบาด กลับรวมตัวขึ้นเป็นชุมชนตามเดิม และได้มอบหมายให้เชื้อพระวงศ์สร้างเมืองเล็กๆใกล้เคียงกันขึ้น จึงปรากฏว่าได้มีหลายเมืองถูกสร้างขึ้นในสมัยนั้น รวมทั้งเมืองเมืองหนึ่งมีชื่อว่า ‘เมืองตระนอม’  เมืองตระนอมนี้ ได้สร้างขึ้นโดย “ เจ้าอินทราชา ” ผู้มีชายาชื่อ “ เจ้าสนตรา ” (ธิดาของพระพนมวังและนางเสดียงทอง) เมื่อประมาณ พ.ศ. 1908 ตั้งอยู่ริมทะเล

        เมืองตระนอมมีความเจริญรุ่งเรืองมากกว่าเมืองอื่น ๆ ซึ่งสร้างในรุ่นราวคราวเดียวกัน เช่น เมืองพระขน และ เมืองกะแดะ ซึ่งมีร่องรอยเป็นปูชนียสถานเป็นที่เคารพเลื่อมใสของประชาชนย้อนหลังไปในประวัติศาสตร์หลายร้อยปี เช่น วัดเจดีย์หลวงซึ่งพระเจ้าอินทราชาได้สร้างขึ้นไว้เป็นศูนย์กลาง มีพระพุทธรูปเก่าแก่และสระน้ำยังปรากฏอยู่ นอกจากนั้นยังมีถ้ำเขาวัง ถ้ำเขาพระ วัดเตล็ด มีพระพุทธรูปเก่าแก่ และวัดท่าจันทร์ซึ่งมีเจดีย์โบราณอยู่บนเขาธาตุ 

        คำว่า ‘ขนอม’ ชื่อของอำเภอในปัจจุบัน ไม่ปรากฏคำแปลในพจนานุกรมว่าอย่างไร จึงมีการสันนิษฐานได้หลายแง่หลายมุม สามารถแยกข้อสันนิษฐานได้ ดังนี้ ก. สันนิษฐานว่าเพี้ยนมาจากชื่อเมืองเดิมคือเมืองตระนอม ข. สันนิษฐานว่ามาจากคำว่า ‘เขาล้อม’ เพราะท้องที่อันมีอาณาเขตปกครองมีภูเขาล้อมรอบ ต่อมาคำว่า ‘เขาล้อม’ ได้แผลงมาเป็น ‘ขนอม’ เพราะเรียกสะดวก แต่ราษฎรพื้นเมืองออกเสียงเป็น ‘ขะหนอม’ หาออกเสียงเป็น ’ขะนอม’ ไม่ ทั้งนี้เพราะชาวพื้นเมืองภาคใต้ส่วนมากเรียกสั้น ๆ เป็นพยางค์เดียว สำหรับเหตุผลเช่นนี้เนื่องจากสภาพท้องที่มีภูเขาล้อมรอบดูประหนึ่งเหมือนภูเขาปกปักรักษา ซึ่งภาษาเขียนน่าจะเป็น “เมืองถนอม” ซึ่งมีลักษณะใกล้เคียงกับความเป็นจริงของภูมิประเทศแต่ต่อมาเพี้ยนเป็น ‘ขนอม’ ค. สันนิษฐานว่าขนอม มาจากคำว่า ‘เขาพนม’ ซึ่งเป็นภูเขาใหญ่ลูกหนึ่งของอำเภอขนอม คำว่าเขาพนมเมื่อเรียกอย่างรวดเร็วอาจเปลี่ยนเป็น ‘ขนอม’ ได้